介导铁死亡传播的抗肿瘤潜在药物

近日，中山大学肿瘤防治中心研究员朱孝峰/邓蓉团队研究发现了半乳糖凝集素-13（Galectin-13）是介导肿瘤细胞铁死亡传播的关键因子，并揭示了铁死亡肿瘤细胞分泌的Galectin-13通过减弱溶质载体家族7成员11（SLC7A11）质膜定位，增强邻近肿瘤细胞铁死亡敏感性，从而引发铁死亡传播。相关成果在线发表于《自然-化学生物学》。

Galectin-13降低SLC7A11质膜定位介导肿瘤细胞铁死亡传播。研究团队供图

铁死亡是铁依赖的脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式。铁死亡在肿瘤的发生发展中扮演着重要角色。近些年的研究表明诱导铁死亡是极具潜力的肿瘤治疗方式。细胞铁死亡区别其他死亡方式有几个特征，其中一个是死亡的爆发性，即一旦启动在很短时间发生大面积细胞死亡，原因是朱孝峰、邓蓉团队前期发现的人蛋白激酶C-βII（PKCβII）介导的脂质过氧化正反馈扩增。

铁死亡另一个显著特征是死亡的传播性，表现在细胞死亡从局灶点向外呈波浪型传播。铁死亡的传播不仅在体外细胞中观察到，在体内铁死亡相关的生理和疾病饼程中也观察到，表现为大量持续的细胞死亡或组织损伤。这提示，铁死亡传播在铁死亡相关生理及病理过程中发挥关键作用。然而，铁死亡传播的分子机制还不清楚。阐明铁死亡传播的机制将为铁死亡相关的疾病机理及肿瘤治疗提供新思路。

针对这一科学问题，研究团队以肿瘤细胞为模型，利用分泌组学、磷酸化组学和活细胞成像等技术，发现Galectin-13是介导细胞铁死亡传播的关键因子。分子机制的研究发现，在肿瘤细胞铁死亡过程中，铁死亡的肿瘤细胞内，铁死亡感受器PKCβII感应脂质过氧化而激活，激活的PKCβII磷酸化FOXK1促进Galectin-13分泌，Galectin-13通过与邻近肿瘤细胞膜上的CD44结合来减弱SLC7A11的质膜定位，增强邻近肿瘤细胞的铁死亡敏感性，从而介导肿瘤细胞铁死亡传播。

研究人员还探讨了Galectin-13介导的铁死传播在肿瘤治疗中的作用。通过在多种类型肿瘤细胞中的功能实验及相关分析、异种移植瘤模型等揭示铁死亡传播是肿瘤细胞铁死亡敏感性的一种新型调节模式，发现Galectin-13能强力的增强铁死亡耐受肿瘤对铁死亡诱导剂的敏感性，提示干预Galectin-13能为基于铁死亡的肿瘤治疗提供新策略。

最后深入分析了Galectin-13-CD44复合物形成的结构基础，进而合成了的模拟性多肽。该Galectin-13模拟肽通过模拟Galectin-13的作用，促进铁死亡传播，显著增强肿瘤对铁死亡诱导剂、放疗和免疫疗法的敏感性。研究发现，肿瘤干细胞对Galectin-13模拟肽和铁死亡诱导剂联合治疗高度敏感。

该多肽在体内外模型上表现出高效、低毒等优势，具有良好的应用前景。